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华中科技大学黄昆教授Cancer Res揭示癌症靶点

来自华中科技大学、中科院上海生命科学研究院等机构的研究人员,在新研究中证实MPHOSPH1是肝癌的一个潜在治疗靶点。这一研究发现发表在《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。

论文的通讯作者是现任华中科技大学同济医学院药学院副院长的黄昆(Kun Huang)教授。其主要研究领域是人体代谢疾病以及肿瘤机理和创新生物药的研究与新产品开发,目前已发表SCI研究论文30余篇。

原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一,其中90%为肝细胞癌,在世界范围内发病率呈现上升趋势。肝癌起病隐袭,早期诊断困难,大多数患者确诊时已中晚期。晚期肝癌治疗棘手,死亡率高。虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床,但对患者生存期改善还很有限,且远期疗效较差,目前尚无标准的治疗方法。

迈入21世纪后,肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗新时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤的发生、发展过程中的关键大分子包括参与肿瘤发生发展过程中的关键传导和其他生物学途径的重要靶点,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻断肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,积极发挥抗肿瘤作用。

MPHOSPH1是一种正端导向的分子马达 (plus-end-directed molecular motor),它在胞质分裂中扮演重要角色。 MPHOSPH1 cDNA编码一种1780个氨基酸的蛋白质,该蛋白质由三个结构域构成:NH2-驱动蛋白马达结构域(NH2-kinasin motor domain)、 中心巻曲螺旋-茎结构域(central coiled coil-stalk domain)、和C-球形尾部结构域(C-globulartaildomain)。同时,这些数据提示MPHOSPH1是NH2型驱动蛋白相关蛋白。近年来大量的研究表明,MPHOSPH1在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、结肠直肠癌、胃癌、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、前列腺癌、肾癌、软组织肺瘤等多种癌症中过表达。

在这篇新文章中研究人员证实,MPHOSPH1也在肝癌中过表达,其是肝癌细胞增殖的必要条件。他们证实利用肿瘤选择性的表达shrna的腺病毒(Ad-shMPP1)来抑制MPHOSPH1的表达,就足以阻止肝癌细胞增殖,导致多核多倍体细胞堆积,诱导有丝分裂后凋亡,提高对紫杉醇细胞毒性的敏感性。进一步机制研究表明,抑制MPHOSPH1稳定了p53,阻断了STAT3磷酸化,延长了有丝分裂阻滞。

而在小鼠的皮下肝癌移植瘤模型中,瘤内注射Ad-shMPP1抑制MPHOSPH1表达,可以一种与诱导凋亡相关的方式阻止肿瘤的生长。研究人员证实相比于单独的紫杉醇治疗,注射Ad-shMPP1结合紫杉醇给药抗肿瘤疗效增强。此外,尾静脉注射Ad-shMPP1可抑制原位肝结节形成,阻止肝功能损害。

这些研究结果确定了在肝癌中MPHOSPH1是一个致癌驱动因子以及一个潜在的治疗靶点。

作者简介:

黄昆教授是美国凯斯西储大学医学院博士、博士后; 现为湖北省人民政府“楚天学者”和 教育部“新世纪优秀人才”、美国糖尿病学会会员、中国药学会生化与生物技术药物专业委员会委员、湖北省药学会生化与生物技术药物专业委员会主任委员、湖北省药学会理事、《世界华人消化杂志》编委、《华中科技大学学报(医学版)》编委、《医药导报》编委。国家自然科学基金、教育部科技进步奖、教育部博士点基金、国家食品与药品监督管理局、国家发改委药品价格审评专家。黄昆教授主要研究领域是人体代谢疾病以及肿瘤机理和创新生物药的研究与新产品开发,近年来获得了2项国家自然科学基金委“优秀青年科学基金”、和“赛诺菲安万特青年生物药物奖”1项., 在研项目包括3项国家自然科学基金项目等10余项。目前已发表SCI研究论文30余篇,总影响因子超过180,中文核心期刊论文10余篇。主编及参编教育部药学专业教材3部.

 

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