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山东大学端粒酶活性研究新成果

研究表明,端粒酶逆转录酶TERT与端粒长度及功能有关,然而具体机制未明。近日山东大学、瑞典卡罗斯卡大学等组成的国际科研小组发现TERT在癌症发展中具有关键作用,有望成为抑制癌细胞新靶点,相关论文发表在Oncogene杂志上。

文章的第一作者是山东大学医学院刘志芳副教授,通讯作者是卡罗林斯卡大学,山东大学“泰山学者海外特聘专家”徐大为副教授,他曾率先建立即时PCR 定量方法检测端粒酶活性,并发现人类巨细胞病毒(hCMV)通过转录因子Sp1激活hTERT基因诱导端粒酶活性,阐明hCMV 促进癌变的分子机制,在研究中发现了诱导胃癌细胞衰老抑制癌细胞生长的分子FoxM1和RBP2等,并对其功能进行了研究。

端粒是位于真核生物线性染色体末端的由DNA和蛋白质组成的复合物结构,它对于基因组的完整性以及染色体的稳定性发挥着至关重要的作用,端粒dna 长度以及其结构的维持与细胞衰老和癌症发生密切相关。在有端粒酶活性的细胞中,端粒酶途径是端粒DNA长度维持的主要机制;当端粒酶缺失时,细胞也可以通过同源重组途径维持端粒DNA长度。

端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)是端粒酶的催化亚基,功能是在染色体末端添加端粒重复序列,与维持端粒长度与功能有关。临床研究表明,较高的hTERT基因表达与癌症的发展和预后不良有关,但对于其中的机制,科学家们至今还不清楚。

由于上皮-间质转化(EMT)和癌症干细胞(CSCs)是癌症转移和复发的主要因素,而研究也证明端粒酶逆转录酶具有除了端粒延长功能以外的多种生物活性,因此在这篇文章中,研究人员进行了深入分析,以胃癌GC作为模型,发现了hTERT在上皮-间质转化过程中的新功能。

研究人员发现hTERT过表达能促进hTERT在上皮-间质转化和胃癌细胞干性,并且hTERT表达的小分子感染RNA消耗,也会减少转化生长因子(TGF)-β1和β-catenin介导的EMT。

研究还表明,hTERT能与β-catenin相互作用,增强其核定位功能和转录活性,并结合β-catenin靶向波形蛋白启动子,所有这些hTERT的影响都与其端粒延长功能,或者端粒酶活性无关。小鼠实验也证明了hTERT体内能刺激癌细胞繁殖侵袭,

因此研究人员认为hTERT能刺激EMT,并诱导癌细胞的活性,从而促进肿瘤的转移和复发,这也说明靶向hTERT也许可以通过抑制EMT和干细胞,防止癌症的发展。

这次研究成果证明了hTERT(端粒酶逆转录酶)或可通过抑制上皮-间质转化(EMT)和干细胞作用从而防止癌症发展,加深了科学家对hTERT功能的认识,对于科学家早日消灭癌细胞具有一定的参考意义。

作者简介:

徐大为

1999年毕业于瑞典Karolinska Institute获哲学博士学位,2000-2001在Karolinska Institute做博士后,2002-2006任Karolinska Institute分子医学中心助理教授,从2006到现在任Karolinska Institute内科学副教授。徐教授长期从事端粒酶与细胞老化、恶性转化关系的研究,在PNAS、 JNCI、Cancer Res、MCB等主流期刊上发表论文多篇。

刘志方

山东大学医学院生物化学与分子生物学专业副教授,硕士生导师。2000年7月毕业于山东大学生命科学院获理学硕士学位,自2000年7月至今在山东大学医学院生物化学与分子生物学研究所任教,从事教学、科研工作。 2006年12月获山东大学生物化学与分子生物学专业博士学位。2009.07-2010.07作为访问学者在瑞典卡罗林斯卡医学院从事肿瘤分子生物学方面的研究工作。目前从事的 科研方向:胃癌发生发展的分子机制研究。近5年,作为项目负责人及主要参与者参与的国家自然基金、教育部项目及省级课题等6项;发表SCI收录论文10余篇。

 

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